美國加州一對龍鳳胎出生后，他們的父母非常憂(yōu)慮：兩個(gè)嬰兒不僅發(fā)育緩慢，而且肌肉松軟無(wú)力。大腦掃描結果顯示，男嬰或存在大腦性麻痹；然而醫生對造成女?huà)胝痤澓桶d癇的原因卻不清楚。一連串的檢測均未能確診兩名嬰兒的病因，當兩名孩子5歲時(shí)，開(kāi)始服用左旋多巴（用于治療帕金森氏癥的一種藥物）進(jìn)行治療，然而該藥物療效有限。

直到2010年，這對雙胞胎14歲后，全基因測序才結束了他們的病因診斷之旅。測序結果發(fā)現，參與墨蝶呤還原酶（這種酶參與生成神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺和5-羥色胺）基因編碼的一個(gè)基因產(chǎn)生了一對突變。醫生在臨床治療中加入了5-羥色胺之后，男孩的運動(dòng)能力增強了，女孩也不再受到突然的、讓人喘不過(guò)氣的痙攣的折磨了。

國家基因工程

類(lèi)似的病例激發(fā)了科學(xué)家進(jìn)一步探索基因療法的雄心。實(shí)際上，由于基因測序可以探查到與特定疾病相關(guān)的基因，該療法正在成為一種日益受歡迎的診斷方法。但這種測序通常很難給出診斷結果，因為它們往往聚焦于部分基因組序列的已知基因。諸如上述雙胞胎案例，研究人員和臨床醫生需要進(jìn)一步對一個(gè)人的全基因組序列進(jìn)行檢測，才能發(fā)現致病基因。當前，全基因組測序僅用于個(gè)別案例，但是許多大規模計劃正考慮把全基因組分析納入常規醫療保健體系。

英國就是其一。通過(guò)10萬(wàn)人基因組計劃（該項計劃于2012年發(fā)起，并得到首相戴維·卡梅倫的支持），該國已經(jīng)在基因醫學(xué)方面邁出了一大步。

作為3億英鎊計劃的一部分，10萬(wàn)人基因組計劃到2017年將對被納入英國國家醫療服務(wù)系統（NHS）的10萬(wàn)名癌癥患者、罕見(jiàn)病患者以及傳染病患者進(jìn)行全基因組測序。該計劃的目標是通過(guò)把疾病和精確的基因特征相關(guān)聯(lián)，從而根據患者的個(gè)體需求提供精準治療，最終刺激英國基因組學(xué)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

由國家資助的、一體化的英國醫療衛生系統對于開(kāi)展如此大規模的基因醫學(xué)研究非常理想，牛津大學(xué)醫學(xué)研究專(zhuān)家John Bell說(shuō)，他也是基因組學(xué)英格蘭公司的理事之一，該公司是NHS下屬的一家旨在管理和運行10萬(wàn)人基因組計劃的公司。NHS已經(jīng)擁有大量個(gè)人臨床信息，把這些信息和詳細的基因組數據結合，將更有利于在醫學(xué)和基因之間的聯(lián)系上獲得重要發(fā)現?，F在，證明全基因組分析有助于診斷疾病的證據已經(jīng)越來(lái)越多，長(cháng)遠來(lái)看，這項計劃的目標是讓全基因組成為NHS常規記錄的一部分，Bell說(shuō)。

然而，在實(shí)現這一愿景之前，10萬(wàn)人基因測序計劃仍須跨越一些障礙。除了提取和測序大量個(gè)人基因的煩瑣任務(wù)外，還存在辨別哪些基因突變會(huì )導致疾病、哪些突變是有害的等諸多問(wèn)題，回答這些問(wèn)題將需要處理海量數據，且耗時(shí)漫長(cháng)，因此也需要專(zhuān)業(yè)公司設計出更先進(jìn)的軟件。

發(fā)展勢頭強勁

冰島是首個(gè)對其公民實(shí)施大規?；蚍治鲇媱澋膰?。很多國家隨后也開(kāi)展了同樣有著(zhù)明確目標的計劃：把公民健康和基因組測序相聯(lián)系。在美國，“精準醫學(xué)計劃”打算對100萬(wàn)名志愿者進(jìn)行基因測序，而正在醞釀的“百萬(wàn)老兵計劃”目標也是在美國退伍軍人之間開(kāi)展類(lèi)似的計劃。其他正在進(jìn)行類(lèi)似項目的國家還包括加拿大、澳大利亞、日本、韓國、新華坡、泰國、科威特、卡塔爾、以色列、比利時(shí)、盧森堡和愛(ài)沙尼亞。

但英國的10萬(wàn)人基因工程發(fā)展勢頭最為強勁，該工程已經(jīng)注冊了3500名罕見(jiàn)病患者、2000名癌癥患者，該工程共計劃招募約7.5萬(wàn)人。最終招募的罕見(jiàn)病患者與其親屬將包括5萬(wàn)人，由于80%的罕見(jiàn)病會(huì )遺傳，所以該項目將會(huì )對罕見(jiàn)病遺傳者（通常是孩子）和與血緣關(guān)系最近的親屬進(jìn)行基因組測序。其他的2.5萬(wàn)人將包括癌癥患者，他們的基因組序列將會(huì )進(jìn)行兩次檢測（腫瘤DNA將會(huì )被用于和該患者的正常細胞作對比），從而讓測序總量達到10萬(wàn)人次。

該項目的目標是，希望可以讓參試者受益于臨床分析，而且他們的基因組數據還會(huì )對全社會(huì )的患者貢獻價(jià)值。比如，醫生通過(guò)把一名患者的前列腺癌癥基因和英國基因數據庫中的數據作對比，可能揭示出該病背后的具體基因模式。醫生可能會(huì )找出具有同樣基因模型的其他患者，然后了解哪些藥物和程序對患者有益。

尋找合作伙伴

現在，基因組學(xué)英格蘭公司正在為基因檢測過(guò)程中的各個(gè)步驟——從提取DNA樣本到分析基因組——尋找行業(yè)合伙人，總部位于加州圣迭戈的測序設備生產(chǎn)商Illumina公司就是合作者之一，該公司正在進(jìn)行基因測序以及區分基因變異（即識別變體）等工作。該公司目前仍在位于英國小切斯特福德的分公司從事這項工作，但隨著(zhù)該項目規模日益擴大，未來(lái)數月，相關(guān)測序儀器將會(huì )被運往欣克斯頓威康信托基金會(huì )基因組校園。

Illumina正在利用高通量測序處理提取的DNA樣本，以獲得As、Ts、 Cs和Gs等DNA構建模塊短片段的字符串。這些片段會(huì )通過(guò)運算被組合成一個(gè)一個(gè)連續的序列，然后科學(xué)家會(huì )通過(guò)生物信息學(xué)把這些生成的全基因組和人類(lèi)參照基因組（由國際基因組參照序列合作體持續更新的一個(gè)人類(lèi)基因組的典型范例）進(jìn)行對比。其目的是發(fā)現和這個(gè)范例不同的每一處偏離：即每個(gè)基因變異。

為了識別這些變異，Illumina團隊將使用該公司的艾薩克工作流—— 一種計算基因序列和識別變體工具的開(kāi)放源代碼——辨別每個(gè)基因組潛在的成千上萬(wàn)個(gè)變異中哪種變異與個(gè)體疾病相關(guān)聯(lián)?；蚪M學(xué)英格蘭公司將會(huì )對位于科舍姆安全數據中心的全部10萬(wàn)份基因組樣本的序列和變異進(jìn)行收集與分析。但是這家NHS下屬的公司還要決定在這一過(guò)程中采用哪些軟件：在選擇最終用于該計劃的軟件之前，該公司將和Illumina等科研機構合作，以驗證、測試以及提高現存的許多變體識別算術(shù)公式。

當前，Illumima公司已經(jīng)對10萬(wàn)人基因工程中的3000多個(gè)基因組進(jìn)行了測序，現在每天仍在進(jìn)行更多的測序工作?！皩τ诟鞣N分析結果，公司將會(huì )收集和報告在DNA具體部位發(fā)現的不同種類(lèi)的胚胎和體細胞變異?！痹摴救丝跍y序計劃執行經(jīng)理Peter Fromen說(shuō)。這些變異可能包括插入或刪除部分核苷酸，或是用一種核苷酸替代另一種核苷酸。此外還包括結構變異，比如一個(gè)基因復制數量的變化。

亟待軟件創(chuàng )新

在此項工程中，每個(gè)變異都會(huì )被拿來(lái)和現有變異數據庫中的數據進(jìn)行對比，這些數據庫包括諸如核苷酸多態(tài)性數據庫（dbSNP）；美國國立衛生研究院下屬的一個(gè)短基因變異數據庫；編纂了全球人類(lèi)基因變異目錄的國際研究計劃；外顯子組聚集聯(lián)盟（ExAC）數據庫；外顯子組測序數據集等。由于該工程工作量極大，參與考量的10家最頂尖的公司將負責為該項目的首批8000名患者提供評注以及解釋類(lèi)的服務(wù)工作。目前基因組學(xué)英格蘭公司已經(jīng)把中標公司縮減到了其中的4家，并要求這些公司通過(guò)相關(guān)測試階段，并達成一項協(xié)議。

據悉，劍橋的Congenica和加州的Omicia公司將分析罕見(jiàn)病基因；加州的Nanthealth公司將分析癌癥基因；馬薩諸塞州坎布里奇市的WuXi NextCODE公司將分析癌癥和罕見(jiàn)病兩者。加州圣迭戈的Cypher Genomics公司和與其合作的馬里蘭州的Lockheed Martin公司將成為保留的候選公司。這些公司此前均有相關(guān)領(lǐng)域的工作經(jīng)驗。

這些公司都將使用高性能計算機解釋基因數據，并將在基因組學(xué)英格蘭公司的安全數據中心工作，對數據進(jìn)行分析。它們的宗旨是提供自動(dòng)化服務(wù)，因為當前解釋下一代測序數據在很大程度上仍要采取手動(dòng)程序，這一過(guò)程須耗費大量時(shí)間。因此，每個(gè)公司都會(huì )帶來(lái)其自有的、不同的專(zhuān)業(yè)知識和經(jīng)驗，以處理這些棘手的解讀問(wèn)題。

NHS并不擅長(cháng)技術(shù)創(chuàng )新，Bell說(shuō)，但基因組學(xué)英格蘭公司在這一方面具備改革能力。對該公司來(lái)說(shuō)，整個(gè)10萬(wàn)人基因組計劃的目的是為臨床醫學(xué)提供答案。但是在診斷資料解析抵達醫生和患者之前，科學(xué)家團隊和臨床醫師需要分析這些數據。目前，10萬(wàn)人基因組工程已經(jīng)進(jìn)行了一系列活動(dòng)，這對全基因組學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展可能是有力的促進(jìn)因素。它將會(huì )帶來(lái)許多商業(yè)和學(xué)術(shù)機遇，可能會(huì )讓基因醫學(xué)最終實(shí)現其眾望所歸的前景，為受疾病折磨的患者帶來(lái)益處。（轉載自生物谷Bioon.com）